Totalsynthese der Jerangolide

Abstract

Diese Dissertation beschreibt eine modulare Synthesestrategie, die erstmals den Zugang zu sämtlichen natürlich vorkommenden Jerangoliden ermöglicht. Jerangolide sind eine Gruppe von Polyketiden, die erstmals aus dem Myxobakterium Sorangium cellulosum So Ce 307 isoliert wurden. Strukturell zeichnen sie sich durch eine chirale, geskippte 1,4-Pentadien-Teilstruktur aus, die mit einem -Lacton und einem Pyran verknüpft ist. Ihre hochwirksame antifungale Aktivität gepaart mit einer geringen Toxizität gegenüber Säugetieren machen die Jerangolide zu einem interessanten Ziel für die Totalsynthese. Die zugrunde liegende Synthesestrategie beruht auf dem Aufbau der geskippten 1,4-Pentadien-Einheit durch Verknüpfung zweier hochfunktionalisierter Bausteine über eine enantioselektive -Allyl-Stille-Kupplung. Sämtliche Chiralitäts-zentren des Jerangolid-Grundgerüsts lassen sich hierbei hochselektiv und unabhängig voneinander aufbauen, sodass prinzipiell alle Stereoisomere zugänglich sind. Auf dieser Basis gelang die Synthese der natürlichen Vertreter Jerangolid A, B, D, E und H, sowie zahlreicher Diastereomere und an C2 substituierter Derivate. In Kombination mit den vielseitigen Derivatisierungsmöglichkeiten, insbesondere an C2-Position, bietet diese Strategie eine attraktive Grundlage für systematische Untersuchungen der Struktur-Wirkungs-Beziehungen sowie den Aufbau entsprechender Datenbanken.Diese Dissertation beschreibt eine modulare Synthesestrategie, die erstmals den Zugang zu sämtlichen natürlich vorkommenden Jerangoliden ermöglicht. Jerangolide sind eine Gruppe von Polyketiden, die erstmals aus dem Myxobakterium Sorangium cellulosum So Ce 307 isoliert wurden. Strukturell zeichnen sie sich durch eine chirale, geskippte 1,4-Pentadien-Teilstruktur aus, die mit einem -Lacton und einem Pyran verknüpft ist. Ihre hochwirksame antifungale Aktivität gepaart mit einer geringen Toxizität gegenüber Säugetieren machen die Jerangolide zu einem interessanten Ziel für die Totalsynthese. Die zugrunde liegende Synthesestrategie beruht auf dem Aufbau der geskippten 1,4-Pentadien-Einheit durch Verknüpfung zweier hochfunktionalisierter Bausteine über eine enantioselektive -Allyl-Stille-Kupplung. Sämtliche Chiralitäts-zentren des Jerangolid-Grundgerüsts lassen sich hierbei hochselektiv und unabhängig voneinander aufbauen, sodass prinzipiell alle Stereoisomere zugänglich sind. Auf dieser Basis gelang die Synthese der natürlichen Vertreter Jerangolid A, B, D, E und H, sowie zahlreicher Diastereomere und an C2 substituierter Derivate. In Kombination mit den vielseitigen Derivatisierungsmöglichkeiten, insbesondere an C2-Position, bietet diese Strategie eine attraktive Grundlage für systematische Untersuchungen der Struktur-Wirkungs-Beziehungen sowie den Aufbau entsprechender Datenbanken.

This dissertation presents a modular synthetic strategy that enables, for the first time, access to all naturally occurring jerangolids. Jerangolids are a group of polyketides first isolated from the myxobacterium Sorangium cellulosum So Ce 307. Structurally, they feature a chiral, skipped 1,4-pentadiene unit linked to both a -lactone and a pyran ring. Their potent antifungal activity combined with low toxicity toward mammals makes the jerangolids attractive targets for total synthesis. The underlying synthetic strategy relies on the construction of the skipped 1,4-pentadiene unit through the coupling of two highly functionalized building blocks via an enantioselective -allyl Stille coupling. All stereogenic centers of the jerangolid core can be generated in a highly selective and independent manner, rendering all possible stereoisomers accessible in principle. Based on this approach, the total synthesis of the natural products jerangolid A, B, D, E, and H, as well as numerous diastereomers and C2-substituted derivatives, was achieved. In combination with the broad derivatization potential, particularly at the C2 position, this strategy provides an efficient platform for systematic structure–activity relationship studies and the generation of corresponding compound libraries.